较真丨清华等团队从蝙蝠中发现新冠病毒抑制剂,对新药研发有何意义?_腾讯新闻

较真丨清华等团队从蝙蝠中发现新冠病毒抑制剂,对新药研发有何意义?_腾讯新闻
较真要害: 1 清华大学等团队从蝙蝠细胞的基因中挑选出了MTHFD1基因,该基因是不少RNA病毒仿制的必需基因,它所表达的酶能够协助催化病毒组成新的核苷(酸),促进病毒仿制。 2该基因在蝙蝠体内的表达水平比较人类是很低的,这或许是蝙蝠带着病毒却无症状的原因之一。 3 研讨发现“天然药物”carolacton能够明显按捺MTHFD1基因所表达酶的活性,然后按捺病毒的仿制进程。它有或许作为一种广谱的抗病毒分子,助力新冠病毒药物研制。 查证者:VC丨病原生物学博士,科普作者 3月31日,清华大学结构生物学高精尖立异中心、杜克-新加坡国立大学医学院等团队宣布了一项名为“Orthogonal genome-wide screenings in bat cells identify MTHFD1 as a target of broad antiviral therapy”的研讨(未经同行评议),研讨者从蝙蝠细胞的基因中挑选发现了MTHFD1基因,这个基因所表达的亚甲基四氢叶酸脱氢酶能够促进病毒的仿制,而黏菌的代谢产品carolacton能够按捺该酶的活性,然后有用按捺新冠病毒仿制。 一、MTHFD1基因是怎样挑选出来的? 1、试验细胞溯源 试验的对象是蝙蝠来历的肾脏上皮细胞Paki细胞。关于Paki细胞,能够追溯到2009年,相同也是此次研讨的作者之一的王林发教授宣布的一篇文章 。 作者其时将从蝙蝠的各种安排里提取的细胞进行原代培育(由体内取出安排或细胞进行的初次培育),原代培育一般只能培育10代左右就会逝世,不能长时间培育,所以试验室常常运用的细胞都是永生化的,比方癌细胞等等,因此作者开端对别离的蝙蝠细胞进行永生化。永生化的细胞便于试验研讨。 用的战略有两种:一种是运用猿猴病毒40(SV40)的大T抗原诱导细胞的癌变完成永生化,别的一种战略是经过外源表达端粒酶完成细胞永生。咱们知道染色体是线性的DNA,DNA仿制的时分其长度是在不断缩短的,缩短的部分便是端粒。端粒缩短到最后染色体就不能再仿制,细胞就会逝世。而端粒酶(TERT)在某些细胞,比方癌细胞中表达丰厚,能够延伸端粒,使得这些细胞的寿数不受约束。所以转入端粒酶也能够使得原代细胞永生化。 作者尽管原代培育了许多蝙蝠安排,可是经过以上两种办法终究完成永生化的只要四个安排来历的成功了:脑(brain)、肺(lung)、肾(kidney)和胎兽(Foetus)。而清华等团队此次研讨运用的便是来历于蝙蝠肾脏安排的建系细胞——PaKi。 2、怎样能知道哪些基因参加了病毒的仿制? 不管什么生物,其基因数量都是巨大的,怎样在苍茫基因库中找寻到能够影响病毒仿制的要害基因呢? 此次研讨者首要经过CRISPR全基因组敲除挑选,使甲型流感病毒感染蝙蝠的肾上皮细胞Paki细胞,挑选出了20多个流感病毒仿制所依靠的要害基因。又用腮腺炎病毒感染细胞,经过RNA搅扰(RNAi)的方法挑选出了另一部分腮腺炎病毒仿制依靠的基因。 这两个挑选战略挑选到的基因主要与蛋白排泄(与病毒出胞相关)、内吞(与病毒入胞相关)和蛋白翻译开始相关,且两组挑选到的基因里,都有MTHFD1。 3、挑选到的MTHFD1是不少RNA病毒仿制的必需基因, 研讨发现,缺失了MTHFD1之后,流感病毒、腮腺炎病毒和寨卡病毒的仿制水平都会下降。 二、MTHFD1怎么影响病毒仿制?该基因在人与蝙蝠中表达水平有何不同? 已然现已挑选到了MTHFD1,那么这个基因所表达蛋白的什么特性起到了辅佐病毒仿制的效果呢? MTHFD1表达的亚甲基四氢叶酸脱氢酶具有几个不同的催化活性,包含脱氢酶、环化水解酶和四氢叶酸组成酶三种活性,研讨发现,组成酶结构域骤变的MTHFD1将不能辅佐病毒的仿制。所以,关于病毒仿制来说,MTHFD1的要害功用在于组成酶这一步,亚甲基四氢叶酸脱氢酶能够协助催化病毒组成新的核苷酸。 已然MTHFD1是运用蝙蝠挑选出来的基因,那么这个基因在蝙蝠和人体里边表达水平有何不相同呢? 研讨发现,MTHFD1这个基因在黑妖狐蝠(或中心狐蝠)、大长舌果蝠两种果蝠里的表达水平要低于人类,此处用的人的细胞包含胚胎肾脏细胞(293T)、肺腺癌细胞(A549)和肝癌细胞(Huh7)。在肝脏和脾脏的安排中,两种果蝠的MTHFD1表达水平也低于人类。 这或许暗示了为什么病毒在蝙蝠中致病性会弱,估测是因为MTHFD1在蝙蝠体内表达水平偏低,从而导致病毒在蝙蝠里的仿制水平或许要低于人类。 三、怎么运用这个靶标研制新药? 已然现已知道了MTHFD1的组成酶功用能够明显促进病毒的仿制,那么有没有按捺这个酶活性的按捺剂呢?有的话它是不是能够作为按捺病毒仿制的广谱抗病毒药物? 实际上还真有,这便是一种来历于大自然的的产品——carolacton。这种分子来自于纤维囊黏液杆菌(myxobacterium Sorangium cellulosum)。 作为黏菌来历的代谢产品,首要想到的必定是用于细菌感染的医治,实际上carolacton是一种对致病骤变肺炎链球菌(mutant S. pneumoniae)构成生物膜的有用按捺剂。 2017年的一项研讨标明carolacton能够按捺MTHFD1酶的活性,有用浓度是纳摩尔等级。已然能按捺MTHFD1,那么carolacton是不是能够按捺依靠MTHFD1仿制的病毒呢?答案是必定的。 此次研讨发现carolacton对寨卡病毒和腮腺炎病毒的对折有用按捺浓度(按捺一半病毒仿制需求的浓度)都在纳摩尔等级(0.24μM和0.12μM),而且对折细胞毒性(引起一半细胞逝世的浓度)在10μM以上(换算出的选择指数SI>41.7、83)。 现在新冠病毒正在流行,作为蝙蝠来历的病毒,carolacton是不是对新冠病毒也有按捺效果?答案也是必定的——对折有用按捺浓度为0.14μM。比较较之下,比之前石正丽研讨员挑选瑞德西韦得到对折有用按捺浓度0.77μM要低。 和之前日本东京大学通报的萘莫司他相同,carolacton针对的靶点是宿主分子,不像瑞德西韦针对的靶标是病毒蛋白,所以它有或许可作为一种广谱的抗病毒分子助力新冠病毒药物研制,而且不太或许发生耐药性。不过carolacton在体内运用是否具有毒性还需求进一步的点评。 想了解更多内容?微信查找“较真驳斥谣言神器”小程序,点击“问答”进行发问,较真妹等你哦~参考文献详见本文的微信版别。 版权声明:本文系腾讯较真独家稿件,未经授权,制止媒体转载。欢迎个人转发至朋友圈。

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